Pokémon Crystal rozpoczyna się na wyspie Johto, gdzie bohater wybiera jednego z trzech pokémonów znajdujących się w laboratorium Profesora Elma: Chikorita, Totodile, Cyndaquil. Dzięki temu gracz rusza w dalszą drogę. Zaraz po wizycie u Mr.Pokémon, od którego bohater dostaje tajemnicze jajo (mystery egg), dzwoni Profesor, z prośbą o wizytę u niego. Po drodze należy odbyć walkę z tajemniczym czerwonowłosym chłopakiem, który, jak się później okaże, ukradł pokémona z laboratorium.
Do pokonania jest ośmiu liderów, Elite Four, Kanto Challenge (liderzy z gier Pokémon Red i Blue), a na samym końcu czeka walka z Red'em, znanym z poprzednich części serii. Wszystkie te wyzwania czynią grę najdłuższą ze wszystkich w serii.
W grze znajduje się 251 różnych Pokémonów, a złapać możemy 224 z nich. Wśród nich można spotkać 28 znanych z poprzednich części, a 27 z nich można wymieniać z grami: Pokémon Red i Blue oraz Pokémon Yellow.
